一、項(xiàng)目名稱

我國原創(chuàng)細(xì)胞生長因子類蛋白藥物關(guān)鍵技術(shù)突破、理論創(chuàng)新及產(chǎn)業(yè)化

二、提名意見

重組蛋白藥物靶點(diǎn)明確，特異性強(qiáng)，安全性高，對(duì)某些疾病具有不可替代的治療作用。該項(xiàng)目歷經(jīng)30年，成功開發(fā)生長因子家族系列新藥，解決大面積燒傷及難愈性潰瘍功能性修復(fù)及致殘率高的臨床難題。近年來，圍繞不同組織損傷修復(fù)的實(shí)際需求，重點(diǎn)針對(duì)重組蛋白藥物臨床轉(zhuǎn)化和制劑開發(fā)的共性技術(shù)難題，通過產(chǎn)學(xué)研合作實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵技術(shù)突破與應(yīng)用創(chuàng)新，提升了細(xì)胞生長因子類蛋白藥物的適用人群和患者依從性。完成重組堿性成纖維細(xì)胞生長因子滴眼液，注射用重組人生長激素，重組人干擾素α-2b注射液三個(gè)上市蛋白藥物的深度創(chuàng)研。2015年—2017年，重組堿性成纖維細(xì)胞生長因子滴眼液、重組生長激素注射劑等系列制劑銷售接近30億，產(chǎn)品10年累計(jì)銷售突破百億。獲得新藥證書9項(xiàng)，臨床批件3項(xiàng)，獲授權(quán)發(fā)明專利45項(xiàng)，關(guān)鍵技術(shù)在南海朗肽等10余家企業(yè)進(jìn)行應(yīng)用。確立細(xì)胞生長因子類藥物產(chǎn)業(yè)化國際地位。獲浙江省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)，教育部自然科學(xué)一等獎(jiǎng)。

提名該項(xiàng)目為國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。

三、項(xiàng)目簡介

由于中國重組蛋白藥物依然未能擺脫源頭創(chuàng)新不足，技術(shù)更新落后于美歐等發(fā)達(dá)國家，市場份額依舊以進(jìn)口藥物為主的境況。因此加強(qiáng)原始創(chuàng)新并牽引自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)創(chuàng)新藥物和新制劑開發(fā)對(duì)實(shí)現(xiàn)我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在國際的地位具有重要意義。

該項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)在國家863計(jì)劃、國家重大新藥創(chuàng)制、科技部重大科技專項(xiàng)等多項(xiàng)課題的持續(xù)支持下，重點(diǎn)針對(duì)生長因子及其它蛋白藥物臨床轉(zhuǎn)化與制劑開發(fā)的共性技術(shù)難題，結(jié)合臨床創(chuàng)傷特征和患者需求，通過產(chǎn)學(xué)研合作進(jìn)行關(guān)鍵技術(shù)突破與應(yīng)用創(chuàng)新，獲得水溶液、凝膠劑、滴眼液和生長因子復(fù)合組織工程材料等在內(nèi)的9項(xiàng)新藥證書和1項(xiàng)III類醫(yī)療器械，使得生長因子成為重組蛋白創(chuàng)新藥物體系中制劑類型較豐富的家族之一，同時(shí)也推動(dòng)生長因子系列新藥成為創(chuàng)傷治療市場較廣泛、較重要的治療藥物體系。

1.針對(duì)生長因子重組蛋白體內(nèi)外穩(wěn)定性差、儲(chǔ)存和運(yùn)輸困難等固有局限，建立從分子優(yōu)化到制劑工藝優(yōu)化的整體解決方案。

通過該創(chuàng)新點(diǎn)的實(shí)施，蛋白穩(wěn)定性普遍提高8-10倍以上，溶液制劑恒溫下保質(zhì)期由原先的12個(gè)月延長到24個(gè)月，活性保持率達(dá)到70%以上，成功解決了重組蛋白藥物長期面臨的穩(wěn)定性差、儲(chǔ)存和運(yùn)輸不方便的技術(shù)難題。

2. 針對(duì)臨床多發(fā)性、多種類復(fù)雜創(chuàng)傷治療重大需求，系統(tǒng)開展給藥途徑和藥物遞送方式的創(chuàng)新突破，顯著提升了生長因子類蛋白藥物的臨床適用范圍和患者適從性。

通過該創(chuàng)新點(diǎn)的實(shí)施，實(shí)現(xiàn)了由過去凍干粉單一制劑向水溶液、凝膠劑、滴眼液以及長效緩釋組織工程復(fù)合材料的發(fā)展，適應(yīng)癥也從過去單一針對(duì)燒燙傷延伸到糖尿病潰瘍等難愈性創(chuàng)面以及角膜潰瘍、宮頸糜爛、脊髓損傷、整形修復(fù)等更廣泛的再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，使得生長因子創(chuàng)新藥物的市場占有率在過去10年增長10倍，獲益患者超過1億人次。

3.系統(tǒng)而深入的開展細(xì)胞生長因子創(chuàng)新理論研究，探索新機(jī)制，發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)和新功能，推動(dòng)細(xì)胞生長因子類蛋白藥物新發(fā)展。

通過該創(chuàng)新點(diǎn)的實(shí)施，提升了人們對(duì)生長因子蛋白作用機(jī)制的深入認(rèn)識(shí)，為實(shí)現(xiàn)生長因子由外用創(chuàng)傷藥物向內(nèi)用代謝調(diào)控注射用藥的發(fā)展奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)，為下一個(gè)10年生長因子創(chuàng)新藥物的發(fā)展明確了方向。

4.針對(duì)生長因子創(chuàng)新藥物或新制劑質(zhì)控難的技術(shù)難題，建立穩(wěn)定的體外活性檢測和質(zhì)控新方法。

通過該創(chuàng)新點(diǎn)的實(shí)施，推動(dòng)了生長因子新制劑質(zhì)控新方法納入國家藥監(jiān)局新標(biāo)準(zhǔn)，為新型生長因子類藥物的發(fā)展奠定了法規(guī)基礎(chǔ)。

圍繞本項(xiàng)目在Cell Metab, Mol Cell等高水平雜志發(fā)表生長因子研究論文127篇，獲省部級(jí)一等獎(jiǎng)2項(xiàng)，授權(quán)發(fā)明專利45項(xiàng)。9項(xiàng)生長因子新藥證書均實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，其中培植3個(gè)年銷售過億品種，累計(jì)銷售突破100億元，rhFGF2系列制劑被列入國防戰(zhàn)備用藥及國家醫(yī)保藥物目錄，相關(guān)藥物在全國超過3000家醫(yī)院服務(wù)患者超過1億人次。所建立的蛋白藥物研發(fā)關(guān)鍵技術(shù)體系和產(chǎn)學(xué)研合作臨床轉(zhuǎn)化模式為我國重組蛋白藥物開發(fā)與拓展應(yīng)用提供了重要參考與借鑒，同時(shí)也確立我國在細(xì)胞生長因子類藥物開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化領(lǐng)域的國際“領(lǐng)跑”地位。

四、客觀評(píng)價(jià)

1. 政府組織、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)及社會(huì)評(píng)價(jià)

（1）新藥證書及臨床批件：本項(xiàng)目已獲得9項(xiàng)國家新藥證書，1個(gè)三類醫(yī)療器械（組織工程復(fù)合材料），3項(xiàng)臨床批文，3項(xiàng)臨床受理通知書。

（2）發(fā)明專利：獲得授權(quán)發(fā)明專利45項(xiàng)；其中分泌表達(dá)酸性成纖維細(xì)胞生長因子的方法（ZL00114010.8）、重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子滴眼液（201110342439.9）和一種重組人干擾素α-2b制劑（ZL201310073573.2）獲得國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局中國專利優(yōu)秀獎(jiǎng)。

（3）基金支持：提高FGFs表達(dá)水平和PEG固相修飾技術(shù)獲得1項(xiàng)國家863項(xiàng)目支持并并順利通過國家科技部驗(yàn)收，F(xiàn)GF7(KGF-1)、FGF10（KGF-2）、FGF21、FGF1和IFNα-2b創(chuàng)新藥物開發(fā)獲得創(chuàng)新藥物開發(fā)獲得5項(xiàng)國家新藥創(chuàng)制重大專項(xiàng)和1項(xiàng)浙江省重大科技發(fā)展計(jì)劃支持、有關(guān)生長因子創(chuàng)新機(jī)制研究先后獲得22項(xiàng)國家自然科學(xué)基金的支持。

（4）獲獎(jiǎng)情況：《生長因子創(chuàng)新藥物及其作用機(jī)制研究》獲2016年教育部高等學(xué)校科學(xué)研究優(yōu)秀成果獎(jiǎng)自然科學(xué)一等獎(jiǎng)；《氧化損傷是導(dǎo)致糖尿病心血管并發(fā)癥的關(guān)鍵機(jī)制》榮獲浙江省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)；李校堃教授獲2017年度何梁何利產(chǎn)業(yè)獎(jiǎng)、談家楨生命科學(xué)獎(jiǎng)、藥明康德生命化學(xué)研究獎(jiǎng)。

（5）出版專著：主編《生物制藥理論與應(yīng)用》。中國工程院士、國家較高科技獎(jiǎng)獲得者侯云德教授在為本專注所寫序言中高度評(píng)價(jià)認(rèn)為本項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)在以生長因子為代表的基因工程藥物研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化領(lǐng)域?yàn)槲覈龀隽酥匾呢暙I(xiàn)，并且認(rèn)為所編寫的此著作對(duì)生物制藥瓶頸問題的解決具有較高的參考價(jià)值。

（6）制定國家藥品標(biāo)準(zhǔn)：申報(bào)單位主持制定了國家標(biāo)準(zhǔn)9個(gè)，其中重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子溶液劑被國家藥典委員會(huì)列為國家藥典標(biāo)準(zhǔn)。

（7）納入治療指南：rhFGF2藥物的臨床應(yīng)用已寫入《外科學(xué)》等臨床醫(yī)學(xué)本科教材，Springer出版的《Wound Healing and Ulcers of the Skin Diagnosis and Therapy - The Practical Approach》和Wiley出版的《The Foot in Diabetes》將FGF列為臨床醫(yī)生指導(dǎo)用藥。rhFGF2被國際創(chuàng)傷愈合學(xué)會(huì)(Wound Healing Society)寫入“急性創(chuàng)傷愈合治療指南”，并列入國防戰(zhàn)備用藥及國家醫(yī)保藥物目錄。

2. 學(xué)術(shù)論文及國際同行評(píng)價(jià)

學(xué)術(shù)論文：圍繞生長因子創(chuàng)新藥物及相關(guān)新機(jī)制新理論發(fā)表SCI論文127篇，其中Cell子刊4篇，另外包括Circulation, J of Hepatology, PNAS, Biomaterials等權(quán)威期刊，累計(jì)引用862次。

國際同行評(píng)價(jià)：

（1）本項(xiàng)目發(fā)明建立的肝素固相修飾技術(shù)得到蘇黎世聯(lián)邦理工（ETH）的行業(yè)權(quán)威Massimo Morbidelli教授在藥物釋放期刊《J Control Release》的積極評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)認(rèn)為：“Huang等人開發(fā)了一種新穎的基于柱相的蛋白修飾技術(shù)，推動(dòng)了肝素結(jié)合類蛋白的高效修飾”。而國際醫(yī)藥巨頭Novartis和GSK公司科學(xué)家聯(lián)合在Chem. Soc. Rev評(píng)價(jià)認(rèn)為本項(xiàng)目發(fā)明的“肝素固項(xiàng)修飾技術(shù)”提供了一種能顯著提高PEG修飾得率和流線式的蛋白制備工藝。

（2）本項(xiàng)目有關(guān)FGF21參與代謝調(diào)控的新發(fā)現(xiàn)被《Cell Metabolism》列入代謝領(lǐng)域10年十大科技突破（http://www.cell.com/cell-metabolism/ten）；并由《Nature Reviews/Endocrinology》以專題論文“Metabolism: Adiponectin—a mediator of specific metabolic actions of FGF21”形式給予專評(píng)，評(píng)論指出：“該論文的研究成果對(duì)開發(fā)新型的治療肥胖、糖尿病以及其它相關(guān)的代謝性疾病提供了新的候選藥物靶點(diǎn)，具有重要的研究意義?！?br />

（3）FGFR受體激酶點(diǎn)突變導(dǎo)致激酶處于異常激活狀態(tài)的精確機(jī)制以及有關(guān)FGFR如何結(jié)合并激活下游重要信號(hào)蛋白PLCg的2:1新模式先后被Faculty1000推薦為亮點(diǎn)論文。

3．臨床試驗(yàn)醫(yī)院和患者評(píng)價(jià)情況

（1）長海醫(yī)院燒傷科通過臨床實(shí)驗(yàn)證明，項(xiàng)目申報(bào)單位研制和生產(chǎn)的重組堿性成纖維細(xì)胞生長因子（FGF2）局部外用沒有全身吸收；治療各種原因引起的急、慢性體表潰瘍(包括糖尿病潰瘍、放射性潰瘍、褥瘡、瘺竇等)、新鮮創(chuàng)面（包括外傷、刀傷、凍傷、激光創(chuàng)面、供皮區(qū)創(chuàng)面、手術(shù)傷口等）及燒燙傷（淺度、深 度、肉芽創(chuàng)面等）等療效肯定，未見局部刺激和全身不良反應(yīng)。

（2）首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院眼科中心應(yīng)用證明：使用貝復(fù)舒（重組堿性成纖維細(xì)胞生長因子滴眼液）治療各種角膜病患者達(dá)2000余例，患者類型包括細(xì)菌性角膜炎，真菌性角膜炎，真菌性角膜潰瘍，點(diǎn)狀角膜病變，角膜外傷術(shù)愈合不佳等。統(tǒng)計(jì)分析證明貝復(fù)舒在促進(jìn)角膜上皮愈合方面有顯著的效果，在治療角膜病上有確切的療效，是臨床上治療角膜病的一種非常有效的藥物。貝復(fù)舒滴眼液在臨床上應(yīng)用十分方便，可以提高角膜病的治愈率，縮短療程時(shí)間。

（3）上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院應(yīng)用證明：應(yīng)用注射用生長激素（安蘇萌）治療3%~45%體表總面積的深度燒傷患者超過2000例，采取早期液體復(fù)蘇、有效的創(chuàng)面處理、合理選擇手術(shù)方案、全身營養(yǎng)支持等綜合治療措施。結(jié)果顯示：深度燒傷患者，在積極有效的創(chuàng)面處理及全身營養(yǎng)支持基礎(chǔ)上，手術(shù)方式以修復(fù)創(chuàng)面為主，采用生長激素治療可獲較滿意的后期功能與外形，產(chǎn)品安全，無過敏及其他副作用產(chǎn)生。

五、推廣應(yīng)用情況

項(xiàng)目針對(duì)細(xì)胞生長因子類重組蛋白藥物關(guān)鍵技術(shù)及產(chǎn)業(yè)化開展大量原創(chuàng)性研究，獲得新藥證書9項(xiàng)，臨床批件3項(xiàng)，臨床受理通知書3項(xiàng)。獲批上市重組堿性成纖維細(xì)胞生長因子滴眼液，注射用重組人生長激素和重組人干擾素α2b系列制劑。該項(xiàng)目核心技術(shù)在南海朗肽，安徽鑫華坤，上海新生源等10余家企業(yè)得到應(yīng)用，新孵化生物制品一類新藥3項(xiàng)，其中一個(gè)處于3期臨床，二項(xiàng)獲得臨床受理通知書。完成國內(nèi)首仿生物藥物1項(xiàng)，完成2期臨床。上市產(chǎn)品應(yīng)用于3000多家醫(yī)院，包括首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院，中國人民解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院，上海長海醫(yī)院,中山大學(xué)附屬眼科中心醫(yī)院，第三軍醫(yī)大學(xué)附屬大坪醫(yī)院，溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院等500余家三甲醫(yī)院。三個(gè)產(chǎn)品10年間累計(jì)銷售突破100億。重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子滴眼液是世界上首個(gè)上市的成纖維細(xì)胞生長因子家族藥物。該品種系列制劑2015年-2017年產(chǎn)品累計(jì)銷售總額為15.79億，總利潤3.7億，為國家繳納稅收1個(gè)億，產(chǎn)品市場占有率超過60%。

六、主要知識(shí)產(chǎn)權(quán)目錄

七、主要完成人情況

八、主要完成單位及創(chuàng)新貢獻(xiàn)

九、完成人合作關(guān)系說明

“我國原創(chuàng)細(xì)胞生長因子類蛋白藥物關(guān)鍵技術(shù)突破、理論創(chuàng)新及產(chǎn)業(yè)化”該項(xiàng)目是在溫州醫(yī)科大學(xué)李校堃教授團(tuán)隊(duì)，珠海億勝生物工程有限公司，安徽安科生物（集團(tuán)）股份有限公司，廣州暨南大學(xué)醫(yī)藥生物技術(shù)研究開發(fā)中心，中國醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，溫州大學(xué)的共同努力下，通過產(chǎn)學(xué)研協(xié)同及校企醫(yī)整合創(chuàng)新完成的。該項(xiàng)目重點(diǎn)圍繞成纖維細(xì)胞生長因子、生長激素等細(xì)胞生長因子類藥物臨床轉(zhuǎn)化和制劑開發(fā)的共性技術(shù)難題進(jìn)行理論創(chuàng)新和技術(shù)突破，在過程工藝優(yōu)化、新型蛋白制劑開發(fā)、長效修飾工藝建立、適應(yīng)癥范圍拓展、新機(jī)制和新功能發(fā)現(xiàn)等方面開展系統(tǒng)而深入的研究，取得多項(xiàng)創(chuàng)新性成果。極大提升生長因子創(chuàng)新藥物的適用人群和患者適從性，顯著提高了我國在細(xì)胞生長因子類藥物領(lǐng)域的市場占有率和競爭力。

完成人李校堃、王曉杰、黃志鋒、林麗、肖健、惠琦、黃亞東、方海洲、宋禮華、陳洪鐸合作關(guān)系簡述如下：

（一）共同研究

1. 李校堃（1）、王曉杰（2）、黃志鋒（3），黃亞東（6）、惠琦（7）、方海洲（8）是一類新藥重組人角質(zhì)細(xì)胞生長因子2滴眼液共同完成人；

2. 李校堃（1）、王曉杰（2）、宋禮華（9）是一類新藥凍干重組人角質(zhì)細(xì)胞-2（Ⅲ期臨床）共同完成人；

3. 李校堃（1）、王曉杰（2）、惠琦（7）、宋禮華（9）是酸性成纖維細(xì)胞生長因子改構(gòu)體凝膠劑共同完成人。

4. 李校堃（1）、王曉杰（2）、黃志鋒（3），惠琦（7）是一類新藥注射用重組人成纖維細(xì)胞生長因子-21的共同完成人。

5. 李校堃（1）、方海洲（8）是一類新藥重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子滴眼液共同完成人。

以上完成人針對(duì)創(chuàng)新點(diǎn)1共同參與解決了生長因子重組蛋白體內(nèi)外穩(wěn)定性差、儲(chǔ)存和運(yùn)輸困難等固有局限，建立從分子優(yōu)化到制劑工藝優(yōu)化的整體解決方案。

（二）共同知識(shí)產(chǎn)權(quán)

1. 李校堃（1）、王曉杰（2）、黃志鋒（3）是共同專利“人成纖維細(xì)胞生長因子-21的聚乙二醇化修飾物及其制備方法”（ZL2010102919）的共同發(fā)明人；

2. 李校堃（1）、王曉杰（2）是共同專利“特異性bFGF結(jié)合肽”（ZL201110303377.0）的共同發(fā)明人。

3. 李校堃（1）、黃志鋒是（3）是共同專利“一種長效型成纖維細(xì)胞生長因子-23拮抗劑的開發(fā)”（ZL201310159797.5）的共同發(fā)明人。

4. 李校堃（1）、黃亞東是（6）是共同專利“重組人酸性成纖維細(xì)胞生長因子溫敏型凝膠劑及其制備方法”（ZL200610112958.5）的共同發(fā)明人。

5. 李校堃（1）、黃亞東是（6）是共同專利“一種AFGF脂質(zhì)體、制備方法及其應(yīng)用”（ZL200810026002.2）的共同發(fā)明人。

（三）共同著作

完成人李校堃（1），王曉杰（2），黃志鋒（3），林麗（4），肖健（5），黃亞東（7），陳洪鐸（10）共同參與了創(chuàng)新點(diǎn)1.3.3系統(tǒng)而深入的開展細(xì)胞生長因子創(chuàng)新理論研究，探索新機(jī)制，發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)和新功能，推動(dòng)細(xì)胞生長因子類蛋白藥物新發(fā)展。合作完成10篇代表性SCI收錄論文（其他附件1-10）。

（四）共同獲獎(jiǎng)

完成人李校堃（1），王曉杰（2），黃志鋒（3），肖?。?）共同獲得2016年教育部自然科學(xué)一等獎(jiǎng)（生物生長因子創(chuàng)新藥物及其作用機(jī)制研究）。

完成人李校堃（1），肖?。?）共同獲得2012年浙江省科學(xué)技術(shù)一等獎(jiǎng)（氧化損傷是導(dǎo)致糖尿病心血管并發(fā)癥的關(guān)鍵機(jī)制）。